Com D. Manuel I, o Palácio recebeu os elementos decorativos que ainda hoje constituem a sua marca distintiva, nomeadamente, os revestimentos azulejares hispano-mouriscos. Foram encomendados milhares de azulejos entre 1507 e 1510.

Acrescentou a imponente Sala dos Brasões, finalizada c.1520, cuja cúpula ostenta as armas de D. Manuel, de seus filhos e de setenta e duas das mais importantes famílias da nobreza.

No final do seu reinado, o Paço de Sintra era um dos mais grandiosos palácios dos reis de Portugal.